另一個(gè)從采用微流體技術(shù)中受益匪淺的領(lǐng)域是電化學(xué)。電化學(xué)反應(yīng)是非均相反應(yīng)過程，它們依賴于電極表面和溶液中分子之間的氧化還原反應(yīng)。因此，從bulk到電極表面的傳質(zhì)成為一個(gè)非常重要的參數(shù)。

使用微通道連續(xù)流設(shè)備，由于其較大的比表面積，傳質(zhì)不良的影響可以最小化。值得注意的是，微反應(yīng)器中的小電極間距離減少了歐姆壓降，從而能夠凈減少反應(yīng)混合物中所需的支持電解質(zhì)量。

Case1 微流體氧化還原中性電化學(xué)

Buchwald，Jensen等人合作開發(fā)了μRN-eChem（微流體氧化還原中性電化學(xué)）細(xì)胞的開發(fā)，以執(zhí)行氧化還原中性轉(zhuǎn)化。

圖7. 微流體氧化還原中性電化學(xué)

作者將Kolbe電解與芳烴還原相結(jié)合，通過利用持續(xù)的自由基效應(yīng)來開發(fā)脫羧芳基化。

芳烴11.2在陰極處被還原，產(chǎn)生持久性自由基陰離子11.2^˙?，后者自由基中間體向陽極遷移，Kolbe電解產(chǎn)生瞬態(tài)烷基自由基。隨后發(fā)生自由基-自由基陰離子偶聯(lián)，使脫氰后得到芳基產(chǎn)物11.3。

有趣的是，小的電極間間隙也減少了歐姆壓降，從而消除了對(duì)額外支撐電解質(zhì)的需求。

Case2 潛在可熔澆注能劑的電化學(xué)合成

Baran及其同事，使用流動(dòng)電化學(xué)方法合成化合物12.2。其中環(huán)丁烷-1,1,2,2-四基四（亞甲基）四硝酸酯（12.3），被證明是一種有價(jià)值的潛在可熔澆注能劑。

合成化合物12.1，先由麥?zhǔn)纤衢_始酸性水解。接著采用電解條件促進(jìn)環(huán)化，得到化合物12.2。在最初的路線中，電解環(huán)化是分批進(jìn)行的，并且需要在相對(duì)較小的尺度（克級(jí)）上使用昂貴的電極（例如，Pt）。

圖8.潛在可熔澆注能劑的電化學(xué)合成

采用連續(xù)流工藝：

• 作者使用廉價(jià)的電極，一個(gè)石墨陽極和兩個(gè)不銹鋼陰極，以單極方式連接，將反應(yīng)提升至120克規(guī)模；

• 在 10.2A 的恒電流條件下，在5小時(shí)內(nèi)達(dá)到完全電解，提供約 100g 的 12.2（分離后產(chǎn)率為 85%），這相當(dāng)于 10.1 g/h 的生產(chǎn)率；

• 相比之下，當(dāng)反應(yīng)在5g規(guī)模上分批運(yùn)行時(shí)，生產(chǎn)率為0.75 g/h；

•  最后，通過Red-Al還原和酯化反應(yīng)將化合物12.2轉(zhuǎn)化為12.3。

Case 3 硫醚的選擇性氧化

默克公司的科學(xué)家開發(fā)了一種電化學(xué)流動(dòng)工藝，用于硫醚的選擇性氧化，將硫醚（13.1）氧化成相應(yīng)的砜（13.2）。

圖9. 硫醚的選擇性氧化

作者通過系統(tǒng)地增加電極表面積，同時(shí)保持電流密度和電子當(dāng)量恒定，可以將該過程從克級(jí)逐漸擴(kuò)展到千克級(jí)。

最終，使用1600 cm²的電極并施加30 mA/cm²的電流密度，48 A，4.5 F/mol的電流持續(xù)約19小時(shí)的處理時(shí)間，制備了1.11 kg的13.2，滿足中試生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)（每天1.21 kg）。

新型反應(yīng)器及自動(dòng)化合成平臺(tái)

除了被動(dòng)微反應(yīng)器（利用泵提供的流動(dòng)能量誘導(dǎo)混合）外，還通常使用利用外部能量的主動(dòng)微反應(yīng)器，例如旋轉(zhuǎn)圓盤反應(yīng)器，振蕩流反應(yīng)器，薄膜旋轉(zhuǎn)反應(yīng)器，CSTR和超聲波反應(yīng)器。

Case 1 高通量光化學(xué)轉(zhuǎn)子 - 定子旋轉(zhuǎn)盤式反應(yīng)器

Van der Schaaf和No?l等人報(bào)告了一種高通量光化學(xué)轉(zhuǎn)子 - 定子旋轉(zhuǎn)盤式反應(yīng)器（pRS-SDR），用以增強(qiáng)氣液的傳質(zhì)，作者使用該設(shè)備進(jìn)行了α-松油烯光氧化反應(yīng)。

圖10. 高通量光化學(xué)轉(zhuǎn)子 - 定子旋轉(zhuǎn)盤式反應(yīng)器

pRS-SDR可以通過位于短距離（1-2 mm）的兩個(gè)定子之間的快速旋轉(zhuǎn)盤，實(shí)現(xiàn)氣液相的高效分散和快速混合，從而提高傳質(zhì)速率。

作者優(yōu)化了所有反應(yīng)參數(shù)（例如氣液比和轉(zhuǎn)速）后，可以以每天1.1 kg的生產(chǎn)率生產(chǎn)化合物19.2（87%產(chǎn)率和90%選擇性）。

Case 2 高通量實(shí)驗(yàn)和自動(dòng)化（High-throughput experimentation and automation）

通過將高通量實(shí)驗(yàn)(HTE)與過程分析技術(shù)(PAT)相結(jié)合，可以高效地利用豐富的數(shù)據(jù)對(duì)連續(xù)流反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化。

圖11. 高通量實(shí)驗(yàn)和自動(dòng)化

• 微流體平臺(tái) - 建立化合物庫

Stephenson及其同事為基于液滴的HTE開發(fā)了一種微流體平臺(tái)，以生成與藥物相關(guān)的化合物庫。

圖12. 基于液滴的微流體平臺(tái)

該平臺(tái)利用振蕩流光反應(yīng)器和電噴霧電離質(zhì)譜（ESI-MS）來分析反應(yīng)，這種基于液滴的方法可以快速發(fā)現(xiàn)光化學(xué)反應(yīng)并生成流動(dòng)化合物庫（例如，21.1–21.3）。

• 固相合成和流動(dòng)化學(xué)相結(jié)合

另一種方法結(jié)合了固相合成和連續(xù)流動(dòng)化學(xué)，以執(zhí)行活性藥物成分（API）的自動(dòng)多步合成。

圖13. 自動(dòng)多步合成儀

研究發(fā)現(xiàn)：

• 在該方法中，起始材料共價(jià)連接到固體載體上，并通過不同試劑的順序處理進(jìn)行生長，避免中間分離和相容性問題；

• 緊湊的系統(tǒng)設(shè)計(jì)，包括多位置選擇閥、泵和不銹鋼柱式反應(yīng)器，能夠在65小時(shí)內(nèi)以32%的分離率進(jìn)行prexasertib的六步合成；

•  這些程序被轉(zhuǎn)換為計(jì)算機(jī)化學(xué)配方文件（CRF），并成功用于合成23種prexasertib類似物，產(chǎn)率為中等至良好。

• 機(jī)器學(xué)習(xí)與自動(dòng)化智能化平臺(tái)

除了使用人工干預(yù)來完善自動(dòng)化連續(xù)流平臺(tái)外，算法驅(qū)動(dòng)的優(yōu)化作為一種探索高維化學(xué)空間并以更少的實(shí)驗(yàn)實(shí)現(xiàn)最佳條件的方法，在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界都受到了極大的關(guān)注。

圖14. 自動(dòng)化連續(xù)流平臺(tái)

Jensen等人開發(fā)了各種版本的自動(dòng)連續(xù)流平臺(tái)，包括冰箱大小的可重新配置平臺(tái)，一個(gè)“即插即用”的平臺(tái)，和一個(gè)機(jī)器人平臺(tái)。

他們的最新開發(fā)是貝葉斯優(yōu)化驅(qū)動(dòng)的自動(dòng)化機(jī)器人平臺(tái)，其中包括計(jì)算機(jī)輔助合成規(guī)劃（CASP），多目標(biāo)優(yōu)化和機(jī)器人增強(qiáng)的多步合成。

• 作者使用開源CASP軟件（ASKCOS）和人工評(píng)估合成可行性，為分子sonidegib 23.4選擇了高排名的合成途徑；

• 然后在模塊化平臺(tái)上優(yōu)化該途徑；

•  在使用貝葉斯優(yōu)化算法的多步活動(dòng)中考慮了五個(gè)優(yōu)化變量（兩個(gè)分類參數(shù)，即活化試劑和偶聯(lián)反應(yīng)器體積，以及三個(gè)連續(xù)參數(shù)，即活化時(shí)間、23.1：23.3 比率和偶聯(lián)溫度和兩個(gè)目標(biāo)函數(shù)（sonidegib 的產(chǎn)率和生產(chǎn)率）；

• 在 13小時(shí)內(nèi)總共 15 次實(shí)驗(yàn)（8 次初始化和 7 次細(xì)化運(yùn)行）中，該算法確定了同時(shí)具有高產(chǎn)量和產(chǎn)品生產(chǎn)率（93% 產(chǎn)率，7.4 g h?1 ）的最佳條件，展示了機(jī)器學(xué)習(xí)、自動(dòng)化和機(jī)器人技術(shù)增強(qiáng)手動(dòng)實(shí)驗(yàn)的潛力；