多肽行業(yè)分析報告

從天然提取到人工合成，多肽作為一類新藥，在臨床應(yīng)用和生產(chǎn)制備上均顯示出獨(dú)特的優(yōu)越性。首先在臨床上與重組蛋白藥、單抗藥類似，具有特異性強(qiáng)、療效好等優(yōu)勢；其次，多肽藥物在生產(chǎn)制備方式上接近小分子化藥，具有純度高、質(zhì)量可控且結(jié)構(gòu)容易確定等特點(diǎn)，所以目前多肽治療已被認(rèn)為是具有高選擇性，有效且相對安全的潛在療法。

雖然多肽藥物前景喜人，但是也具有一定的局限性，目前限制多肽藥物使用的問題隨著新技術(shù)的不斷開發(fā)，也逐漸解決了一些掣肘問題，為繼續(xù)進(jìn)行多肽新藥研發(fā)提供了有力保障。

2.多肽藥物研究進(jìn)展

    隨著對多肽研究的不斷深入以及生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷突破，我國在多肽藥物的研發(fā)，不僅僅局限在制劑層面的內(nèi)卷，更從臨床需求出發(fā)、從差異化的角度進(jìn)行布局研發(fā)，是全新的創(chuàng)新，是更高層次的創(chuàng)新。近年來我國肽類藥物創(chuàng)新領(lǐng)域出現(xiàn)了多功能肽、多肽偶聯(lián)藥物、高通量篩選技術(shù)等等。

2.1  多功能肽

定義：多功能肽是將兩種或兩種以上多肽序列偶合，具有靶向多個靶點(diǎn)、具備多種藥理活性、形成不同機(jī)制間的協(xié)同增效和具備更好安全性的多肽分子。多功能肽根據(jù)分子類型可分為多功能融合肽、多功能連接肽、多功能嵌合肽、多功能訂書肽、多功能環(huán)肽、雙環(huán)肽等，如下圖所示：

優(yōu)勢：與單一的多肽相比，多功能肽因?yàn)榭梢酝瑫r作用不同的信號傳導(dǎo)機(jī)制，所以能夠使生物活性最大化，并表現(xiàn)出更平衡的PK特征，使得副作用最小化。而且相比單靶點(diǎn)藥物的單藥聯(lián)合用藥或多組分藥物，無復(fù)雜的藥物-藥物相互作用，也不會產(chǎn)生復(fù)雜的PK/PD行為，風(fēng)險也更低，醫(yī)生、患者的依從性也會更好。對于一些發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜的疾病而言，比如代謝性疾病、免疫性疾病、心腦血管疾病等，多功能肽類藥物可能具有更好的療效。

研發(fā)策略：多功能肽在雙功能肽的結(jié)構(gòu)和成藥性特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，其設(shè)計策略如下：

首先，基于已有知識/經(jīng)驗(yàn)，設(shè)計一系列的起始化合物，然后根據(jù)這些起始化合物可能具有的高選擇性、中等選擇性(在第二個目標(biāo)上具有低活性或無活性)或非選擇性(具有不期望的活性)，按照高選擇性“設(shè)計入”、中等選擇性的“平衡”改造、非選擇性的“設(shè)計出”的策略，進(jìn)行多輪的篩選，最終實(shí)現(xiàn)平衡活性比，優(yōu)化選擇性，優(yōu)化理化性質(zhì)，特別是優(yōu)化吸附、分布、代謝、排泄和毒性(ADME-T)。

    目前，全球已有約24個多功能肽類藥物進(jìn)入臨床階段，其中含有2個已上市藥物，包括Eli Lilly禮來的Tirzepatide（替西帕肽，是首個同時也是目前唯一一個FDA批準(zhǔn)的GIP/GLP-1雙受體激動劑）和Apellis的Pegcetacoplan (APL-2，一種靶向近端補(bǔ)體蛋白C3家族的聚乙二醇化環(huán)狀雙功能連接肽，可特異性地結(jié)合C3和C3b補(bǔ)體，抑制血管內(nèi)和血管外溶血)。

    據(jù)統(tǒng)計顯示，全球多功能肽類藥物主要集中在糖尿病、肥胖和NASH（非酒精性脂肪性肝炎），適應(yīng)癥選擇競爭也日趨激烈。所以，國際國內(nèi)藥企想在多功能肽領(lǐng)域占據(jù)一席之地，需獨(dú)辟蹊徑，從差異化角度布局藥物研發(fā)，將多功能肽向不同治療領(lǐng)域推進(jìn)，據(jù)了解國內(nèi)南京安吉生物也在布局多功能多肽新藥研發(fā)。

2.2  多肽偶聯(lián)藥物

定義：多肽偶聯(lián)藥物（PDC）一般是由靶向肽、細(xì)胞毒性藥物和連接子(Linker)三部分構(gòu)成，是將靶向肽作為靶向給藥載體，與毒性藥物分子共價偶聯(lián)，增強(qiáng)藥物的靶向性，其中連接子的選擇對于PDC藥物能否穩(wěn)定達(dá)到靶向部位具有重要的影響。

優(yōu)勢：多肽偶聯(lián)藥物PDC與與ADC相似的結(jié)構(gòu)，是一種新型的偶聯(lián)藥物，但是與ADC相比，它們易于合成，并提供明確且具有成本效益的靶向治療。結(jié)構(gòu)修飾可以很容易地引入，支持合理的藥物設(shè)計，以提高生物利用度、結(jié)合親和力和穩(wěn)定性。脂質(zhì)/脂肪酸的摻入增強(qiáng)了肽的親脂性，從而可以通過調(diào)節(jié)腫瘤滲透和細(xì)胞攝取來調(diào)整半衰期和生物利用度。多肽也適用于組合藥物發(fā)現(xiàn)，并支持候選結(jié)構(gòu)的體外高通量篩選，以便識別具有最佳藥效學(xué)特性的多肽。此外，肽具有較低的固有免疫原性。具有提高化療藥物的療效，克服化療藥物的循環(huán)半衰期短和脫靶副作用等優(yōu)勢。

研發(fā)策略：選多肽偶聯(lián)藥物（PDC）中的靶向多肽種類較多，主時要分為兩大類，分別為細(xì)胞靶向肽和細(xì)胞穿透肽。擇連接體（Linker）是為了允許足夠的循環(huán)時間，使藥物到達(dá)其目標(biāo)細(xì)胞。因此，PDC應(yīng)足夠穩(wěn)定，使肽、連接物和藥物在到達(dá)靶細(xì)胞之前不會被裂解或代謝，并使足夠濃度的PDC到達(dá)靶細(xì)胞，從而提高藥物殺滅腫瘤的效果。

    目前已上市的PDC藥物有2款，第一款是于2017年在歐盟上市的Lutathera ，它是Lu-177標(biāo)記的一種生長抑素類似物，屬于新興的肽受體放射性核素療法（PRRT），通過與一種稱為生長激素抑制素受體的細(xì)胞結(jié)合而起作用，該生長抑素受體可能存在于某些腫瘤上。在與受體結(jié)合之后，藥物進(jìn)入細(xì)胞，釋放輻射來損傷腫瘤細(xì)胞。第二款是2021年2月26日于美國獲得FDA加速批準(zhǔn)上市的Pepaxto（melphalan flufenamide，也被稱為melflufen），是由專注于難治性血液病靶向治療的制藥公司Oncopeptides開發(fā)的多肽偶聯(lián)藥物，一經(jīng)上市便引發(fā)了一波PDC藥物的關(guān)注熱潮。不過，需要注意的是此款藥物于近日（2022年12月7日）黯然收場，因?yàn)樵诿麨镺cean-3的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，治療組無進(jìn)展生存期和客觀緩解率雖優(yōu)于泊馬度胺，但是在生存期上，Pepatxo表現(xiàn)卻不如泊馬度胺。這也從側(cè)面警示我們，PDC藥物的潛在優(yōu)勢，還只是基于理論基礎(chǔ)，現(xiàn)實(shí)情況的復(fù)雜程度遠(yuǎn)非我們想象，想要真正做到萬物皆可偶聯(lián)，仍任重而道遠(yuǎn)。 國際上目前有超過7款產(chǎn)品進(jìn)入臨床，進(jìn)展較快的公司有Oncopeptides、Bicycle Therapeutics、Cybrexa Therapeutics、Peptidream等。據(jù)了解，國內(nèi)也有多家醫(yī)藥企業(yè)在布局研發(fā)PDC相關(guān)產(chǎn)品，包括南京安吉生物、蘇州天馬醫(yī)藥集團(tuán)天吉生物、盛諾基、同宜醫(yī)藥、泰爾康、主流生物、中晟全肽等。

    全球代表性的在研PDC適應(yīng)癥與國內(nèi)略有差異，但是種類繁多，未來市場規(guī)模龐大，行業(yè)發(fā)展前景廣闊。除此之外，隨著對偶聯(lián)藥物的深入研究，新型偶聯(lián)藥物類型不斷涌現(xiàn)，比如PRC（多肽-放射性核素偶聯(lián)物）、POC（多肽-核酸藥物偶聯(lián)物）、PAC（多肽抗體偶聯(lián)物）等。

2.3 細(xì)胞穿膜肽

定義：細(xì)胞穿膜肽（cell penetrating peptides，CPPs），是一類由通常不多于30個氨基酸殘基組成的，能夠直接穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞的多肽。其氨基酸序列通常是帶有正電荷的長短不等的多肽片段，其中富含精氨酸、賴氨酸等堿性氨基酸殘基，二級結(jié)構(gòu)皆具有α-螺旋的空間構(gòu)象。

優(yōu)勢：細(xì)胞穿膜肽的重要特點(diǎn)是可以攜帶多種不同大小和性質(zhì)的生物活性物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞，包括小分子化合物、染料、多肽、多肽核酸（peptide nucleo acid, PNA）、蛋白質(zhì)、質(zhì)粒DNA、siRNA、200nm的脂質(zhì)體、噬菌體顆粒和超順磁性粒子等，為其成為靶向藥物的良好載體提供了可能。而且相比于其他非天然的化學(xué)分子，CPPs具有生物相容性佳、對細(xì)胞造成的毒性小、無細(xì)胞類型的限制、完成入胞轉(zhuǎn)運(yùn)后可降解，并能與生物活性蛋白直接融合重組表達(dá)等優(yōu)點(diǎn)。

研發(fā)策略：細(xì)胞穿膜肽因其能夠攜帶多肽、蛋白質(zhì)、核酸等進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，所以成為以胞內(nèi)分子為靶標(biāo)的藥物遞送技術(shù)發(fā)展的重要工具，并為靶向治療提供了新的研究思路。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，細(xì)胞穿膜肽在疾病診斷、新藥研發(fā)和提高藥物療效領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。

2.4 多肽疫苗

定義：多肽疫苗是按照病原體抗原基因中已知或預(yù)測的某段抗原表位的氨基酸序列，通過化學(xué)多肽合成技術(shù)制備的疫苗。多肽疫苗原理示意見下圖 （來源：creative biolab）

優(yōu)勢：多肽疫苗具有抗病毒、抗腫瘤、抗細(xì)菌、抗寄生蟲感染等功能。相較于傳統(tǒng)疫苗可能存在毒力回升或滅活不全的問題，尤其是有些還不能通過體外培養(yǎng)方式獲得足夠量抗原的微生物病原體，或者雖能進(jìn)行體外培養(yǎng)，但這些病原體有潛在致病性和免疫病理作用等存在安全性與有效性的隱患，多肽疫苗因?yàn)橥耆呛铣傻模圆淮嬖谏鲜鰡栴}。此外，多肽疫苗還具有成本價廉、安全、特異性強(qiáng)、容易保存和應(yīng)用的優(yōu)點(diǎn)，越來越受到業(yè)界重視。但也因其免疫原性差、功效低以及半衰期短等不足影響了免疫效果。

研發(fā)策略：多肽作為體內(nèi)引起效應(yīng)細(xì)胞免疫應(yīng)答形成的免疫原，可引起B(yǎng)細(xì)胞、T細(xì)胞應(yīng)答機(jī)制，具體如下：

由病原多肽引起的B細(xì)胞應(yīng)答機(jī)制如下圖所示?？贵w的親和力能結(jié)合微生物病原體抗原。在抗體結(jié)構(gòu)中，F(xiàn)ab區(qū)負(fù)責(zé)結(jié)合抗原或病原體，而Fc區(qū)負(fù)責(zé)效應(yīng)功能，能與B細(xì)胞受體（BCR）產(chǎn)生交聯(lián)，當(dāng)該交聯(lián)處發(fā)出強(qiáng)烈的信號時，B細(xì)胞會受刺激加速成熟，尤其是當(dāng)抗原呈遞時能更有效地刺激B細(xì)胞成熟。（來源：Chemical Reviews）

病原多肽引起的T細(xì)胞應(yīng)答機(jī)制如下圖所示，T細(xì)胞的表位特異性由T細(xì)胞受體（TCR）介導(dǎo)，TCR能結(jié)合于I類或II類MHC（主要組織相容性復(fù)合體）上的“肽結(jié)合溝”處，而MHC又位于抗原呈遞細(xì)胞（APC）上。當(dāng)抗原被APC內(nèi)化和蛋白水解后，形成短肽（I類MHC長度為8-11個殘基，II類MHC長度為11-30個殘基）加載到MHC上并呈現(xiàn)在APC表面。T細(xì)胞/APC聯(lián)結(jié)處的多種蛋白能協(xié)調(diào)和編排T細(xì)胞的克隆。（A圖：MHC和TCR間發(fā)生作用；B圖：肽表位和I類MHC結(jié)合示意  來源：Chemical Reviews ）

多肽疫苗是目前疫苗研究的重要方向，已經(jīng)針對艾滋病病毒、丙肝病毒、腫瘤細(xì)胞以及近年來的新冠病毒的多肽疫苗進(jìn)行了研發(fā)。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球已上市的多肽疫苗共58種（截至2022年4月25日），已然取得了良好的成績，不過仍有許多問題需要進(jìn)一步優(yōu)化或解決，包括表位的優(yōu)化選擇、表位優(yōu)化連接、合適的佐劑研發(fā)和載體應(yīng)用等。國內(nèi)進(jìn)行多肽疫苗研發(fā)的公司有翰宇藥業(yè)、前沿生物、康樂衛(wèi)士等。

2.5 高通量篩選技術(shù)

定義：指在傳統(tǒng)藥物篩選方法的基礎(chǔ)上，綜合應(yīng)用多種先進(jìn)的技術(shù)成果、制造工藝，改善藥物發(fā)現(xiàn)的方式方法和理論模式。

優(yōu)勢：高通量藥物篩選技術(shù)以藥物與靶分子或靶細(xì)胞之間的作用機(jī)理為依據(jù)進(jìn)行生物活性分析，通過整合計算機(jī)控制、自動化操作、平行多道檢測和數(shù)據(jù)采集處理等各個步驟，達(dá)到微量、快速、靈敏、準(zhǔn)確的目標(biāo)，是當(dāng)代新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)的重大進(jìn)步。它大大縮短了多肽新藥研發(fā)周期，降低了研發(fā)成本，進(jìn)一步促進(jìn)多肽藥物研發(fā)進(jìn)程。

案例：比如湖南中晟全肽的高通量篩選技術(shù)，利用多肽信息壓縮技術(shù)（Peptide Information Compression Technology，PICT），即將多個多肽的信息集成進(jìn)一個多肽，從而實(shí)現(xiàn)以相對較小的庫容包含較大的多肽信息量，其構(gòu)建的各種多肽全庫，可大幅降低構(gòu)建肽庫和篩選新藥的成本，大大提高建庫效率。以五肽全庫為例，可為多肽藥物研發(fā)提供一個包含近5億個多肽信息的寶貴“種子庫”，解決全球多肽新藥研發(fā)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的核心技術(shù)瓶頸，顯著縮短多肽藥物研發(fā)周期，降低研發(fā)成本。該技術(shù)由中晟全肽獨(dú)家發(fā)明，并已經(jīng)獲得國際專利授權(quán)。（圖片來源：中晟全肽官網(wǎng)）

再比如，南京安吉生物的高通量全新靶點(diǎn)與微肽發(fā)現(xiàn)技術(shù)，是基于自研算法精準(zhǔn)預(yù)測，快速批量發(fā)掘發(fā)現(xiàn)全新人類內(nèi)源性微肽及其結(jié)合蛋白，發(fā)現(xiàn)全新藥物靶標(biāo)，并設(shè)計產(chǎn)生“first-in-class”的多肽藥物分子，推進(jìn)臨床前研究。該項(xiàng)技術(shù)是南京安吉生物獨(dú)家擁有，也是目前全球唯一的高通量全新微肽發(fā)現(xiàn)技術(shù)。（圖片來源：南京安吉生物官網(wǎng)）

     此外，還包括噬菌體展示、內(nèi)含肽介導(dǎo)的肽和蛋白質(zhì)的環(huán)化、mRNA展示等技術(shù)。涉及的公司主要有PeptiDream、Bicycle Therapeutics、中晟全肽、安吉生物等。

3.多肽藥物行業(yè)市場概況

3.1 國際多肽藥物市場概況

根據(jù)QYResearch統(tǒng)計：全球多肽藥物市場規(guī)模在2010年約為152億美元，到2018年已達(dá)到285億美元，復(fù)合年均增長率為8.17%。據(jù)估計，多肽藥物市場規(guī)模的增速約為全球藥物市場規(guī)模整體增速的2倍，預(yù)計未來多肽藥物市場將以7.9%的年均復(fù)合增長率增長，在2027年市場規(guī)模達(dá)到495億美元水平。

而在全球市場區(qū)域分布方面，據(jù)Reseach Nester統(tǒng)計，美國是多肽藥物最主要的市場，占比74%，其次是歐洲占比15%。預(yù)計亞洲地區(qū)未來將是多肽藥物市場增長最快的地區(qū)，因?yàn)閬喬貐^(qū)具有龐大的患者群體、不斷增長的臨床需求以及對創(chuàng)新治療的日益關(guān)注，將推動亞太地區(qū)多肽治療市場的快速增長。

3.2 中國多肽藥物行業(yè)背景

自2010年以來，我國國務(wù)院、衛(wèi)健委、食藥監(jiān)局(CFDA)、發(fā)改委等多個部門發(fā)布了生物醫(yī)藥發(fā)展的有關(guān)政策，全力支持和鼓勵生物醫(yī)藥的發(fā)展。在2019年10月，國家發(fā)改委還將“大規(guī)模藥用多肽和核酸合成”、“純化技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用”、“藥物生產(chǎn)過程中的膜分離、超臨界萃取、新型結(jié)晶、手性合成、酶促合成、連續(xù)反應(yīng)、系統(tǒng)控制等技術(shù)開發(fā)與應(yīng)用”列入鼓勵類目錄。2021年10月，國家衛(wèi)健委更是提出堅持技術(shù)創(chuàng)新的發(fā)展思路，加強(qiáng)臨床診療技術(shù)創(chuàng)新、應(yīng)用研究和成果轉(zhuǎn)化，特別是再生醫(yī)學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)療、生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)等前沿?zé)狳c(diǎn)領(lǐng)域的研究，爭取在關(guān)鍵領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)重大突破。

除了國家大力支持，地方政府也鼓勵肽類藥物行業(yè)的發(fā)展。比如2018年12月，江蘇省出臺《關(guān)于推動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的意見》中提出，重點(diǎn)發(fā)展治療性抗體、新型疫苗核酸藥物、多肽藥物、蛋白質(zhì)和基因工程藥物，突破生物技術(shù)藥下游技術(shù)瓶頸，加快產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程并快速形成規(guī)模，成為江蘇省生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的新引擎。

為了響應(yīng)國家和政府的號召，多肽藥物研發(fā)能夠成為當(dāng)下的熱點(diǎn)，也是順勢而為。

3.3 中國多肽藥物市場概況

中國是一個制藥大國，但是很多藥企在多肽藥物領(lǐng)域以原料藥和仿制藥為主。近年來，隨著多肽藥物研發(fā)熱情日趨火熱，很多本土制藥企業(yè)也在從傳統(tǒng)仿制藥企向創(chuàng)新藥企轉(zhuǎn)型，持續(xù)不斷的突破，深入布局。

中國多肽行業(yè)起步較北美等發(fā)達(dá)國家晚，且國內(nèi)從事多肽藥物研發(fā)生產(chǎn)的企業(yè)數(shù)量雖多，但規(guī)模小、市場集中度低，同業(yè)競爭異常激烈。近年來，隨著國內(nèi)加大對多肽藥物的研發(fā)投入，以諾華制藥、美國賽生、瑞士輝凌和默克雪蘭諾等為代表的外資企業(yè)，雖然依舊占據(jù)主導(dǎo)地位，但本土的翰宇藥業(yè)、中肽生化、雙成藥業(yè)、安吉生物、天吉生物、中晟全肽等以多肽藥物研發(fā)為特色的企業(yè)也正在緩慢崛起。

根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，截至2020年底，全球市場約有80種獲批肽類藥物，約440種處于進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)，另有400-600種正在進(jìn)行臨床前研究。在肽類藥物研究如火如荼的當(dāng)下，雖然中國的多肽行業(yè)起步晚，但是中國的肽類藥物市場規(guī)模也從2016年的63億美元上升至2020年的85億美元，年復(fù)合增速達(dá)到了8%，增速較快，遠(yuǎn)超全球。從占比角度分析，近年來我國肽類藥物在全球范圍內(nèi)的占比呈現(xiàn)波動上升趨勢，從2016年的11.1%波動上升至2020年的13.5%，可見國內(nèi)對多肽類藥物研發(fā)的重視程度非同一般，并逐漸加大此賽道的布局。預(yù)計中國的肽類藥物市場由2020年的85億美元增至2025年的182億美元，復(fù)合年增長率為16.3%，并進(jìn)一步增至2030年的328億美元，2025年至2030年的復(fù)合年增長率為12.5%，反映了中國多肽市場廣闊的市場前景。

4.國內(nèi)多肽藥物研發(fā)進(jìn)展

    隨著全球多肽藥物的快速發(fā)展，國內(nèi)多肽藥物研發(fā)也在穩(wěn)步前進(jìn)。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前我國在研的多肽創(chuàng)新藥約有80項(xiàng)，其中代謝領(lǐng)域項(xiàng)目最多，有31項(xiàng)；腫瘤/免疫系統(tǒng)領(lǐng)域位居第二，共有23項(xiàng)；其次為抗感染領(lǐng)域，共有10項(xiàng)；其它領(lǐng)域還包括中樞神經(jīng)、骨科、心血管、呼吸系統(tǒng)、眼科、消化系統(tǒng)和內(nèi)分泌等，多肽創(chuàng)新藥項(xiàng)目分別為4項(xiàng)、4項(xiàng)、3項(xiàng)、2項(xiàng)、1項(xiàng)、1項(xiàng)和1項(xiàng)。

我國在研多肽創(chuàng)新藥所處治療領(lǐng)域情況(不完全統(tǒng)計)

    其中大部分多肽創(chuàng)新藥項(xiàng)目還處在臨床前研究階段（包括分子發(fā)現(xiàn)），達(dá)到40項(xiàng)，占總數(shù)的50%；處于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床的分別有15項(xiàng)、12項(xiàng)和7項(xiàng)；還有5項(xiàng)處于IND申請階段，臨床獲批的有1項(xiàng)。

我國多肽在研多肽創(chuàng)新藥臨床階段情況(不完全統(tǒng)計)

   可見，國內(nèi)多肽新藥研發(fā)也在不斷的穩(wěn)步前進(jìn)與持續(xù)突破，所研究領(lǐng)域覆蓋了大部分疾病，尤其代謝領(lǐng)域、腫瘤/免疫領(lǐng)域、抗感染等慢性疾病領(lǐng)域，既趕上了多肽新藥研發(fā)的浪潮，又符合當(dāng)前中國人口老齡化的實(shí)際需求。