岐昱-“自來水”做溶劑！2分鐘胺上Boc，撇掉水，純度>95%，無需過柱子，理想有機反應(yīng)！

胺是有機合成中非常重要的一類化合物，可以進行眾多豐富多彩的化學反應(yīng)，比如酸胺縮合，偶聯(lián)，環(huán)合，制備異氰酸酯等等。然而，正是由于其較高的反應(yīng)活性，在很多反應(yīng)中往往需要對其進行保護。胺的常用保護基有Cbz，Alloc，TeOC，Bn，F(xiàn)moc等等，提到胺的保護基就不得不提Boc保護基，其可以說是胺基保護基中應(yīng)用最廣的保護基了，既好上，又好脫，是胺保護基的不二之選。胺上Boc的方法有很多，有用無機堿氫氧化鈉的，有用有機堿三乙胺的，活性低的胺有時候甚至要加DMAP作為催化劑，活性更低的胺可能就需要強堿比如NaH，LiHMDS，甚至n-BuLi等的參與了。平時關(guān)注我們號的大家應(yīng)該注意到了，前期我們分享過使用甲醇作為溶劑，不加堿就能以較高的產(chǎn)率得到胺上Boc產(chǎn)物，反應(yīng)最快只需要1分鐘。綠色化學越來越受到大家的關(guān)注，特別是水相中進行的化學反應(yīng)，最好反應(yīng)完后直接析出固體，得到純品，而不需要任何的萃取，過柱子等需要有機溶劑參與的操作。今天，小編無意瀏覽到以前的一篇OL文獻，胺上Boc使用水作為溶劑，非常高效（Org. Lett，DOI：10.1021/ol0611191）。

作者發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)使用蒸餾水和自來水效果差不多，最后選擇了使用自來水。作者發(fā)現(xiàn)，水的用量至關(guān)重要，最佳的水用量是1mmol底物需要1mL的水。當水的體積小于1mL的時候，反應(yīng)會不徹底。而當水的用量大于1mL的時候，對反應(yīng)速度和反應(yīng)產(chǎn)率沒有太大的影響。Boc酸酐的使用量是1.1eq，反應(yīng)溫度是室溫。在這個最佳條件下，作者拓展了一系列的芳香胺和脂肪胺類底物?？偟膩碚f，芳香胺的活性差于脂肪胺，反應(yīng)所需時間較長，反應(yīng)時間最短只需要2分鐘，最慢需要6個小時。此外，位阻越大的胺，反應(yīng)時間越長。不管是芳香胺還是脂肪胺，產(chǎn)率都普遍在90%以上，最高可以達到98%以上。

接下來我們選擇幾個代表性的例子，看看這個反應(yīng)條件的底物實用性，關(guān)鍵是這個體系反應(yīng)結(jié)束后，會生成固體，把水撇掉，重復幾次，干燥產(chǎn)物即可得到純品，無需過柱子。綜上所述，本文介紹了一個使用水作為溶劑的胺上Boc的反應(yīng)，反應(yīng)綠色，無需有機溶劑的參與，在這里水發(fā)揮了兩個角色。第一個是水的氫原子與Boc酸酐的羰基氧形成氫鍵，發(fā)揮了親電活化的角色，讓羰基更容易受到親核試劑的進攻。水的氧原子又可以與胺的氫形成氫鍵，增加了氮的電子云密度，增加了胺氮的親核性，這是另外一個角色。大家在工作中可以嘗試一下這個方法，看看這個方法的實用性。