高頻20種有機(jī)反應(yīng)，你知多少！

化學(xué)類專業(yè)畢業(yè)生有的選擇做老師的，有的選擇做銷售等等，當(dāng)然也有相當(dāng)一部分畢業(yè)生會(huì)進(jìn)入制藥公司或CRO類型的研發(fā)公司，進(jìn)入公司你會(huì)發(fā)現(xiàn)自己在學(xué)校做的和學(xué)的反應(yīng)類型相對(duì)來(lái)說(shuō)還是比較少的。你可能覺(jué)得自己碩士博士期間發(fā)了好多文章，而且檔次還不低，然而方法學(xué)專業(yè)的文章往往偏重于拓展底物，反應(yīng)類型接觸的相對(duì)有限；全合成專業(yè)的學(xué)生接觸面更廣一些，這也是為什么全合成專業(yè)的學(xué)生非常搶手的原因之一。

圖片來(lái)源：Organic Synthesis

走上合成崗位后，通過(guò)兩三年的合成歷練，相信會(huì)接觸到很多反應(yīng)類型，從常見(jiàn)的酸胺縮合，鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)等等，到不常見(jiàn)的一些重排反應(yīng)，不對(duì)稱催化反應(yīng)等等。我們都知道化學(xué)反應(yīng)真的是太多了，而且每年都在遞增。有機(jī)化學(xué)反應(yīng)類型劃分方式多種多樣，有根據(jù)機(jī)理劃分的，像親核類型反應(yīng)，親電類型反應(yīng)，自由基反應(yīng)等等。也有根據(jù)構(gòu)建官能團(tuán)或官能團(tuán)參與反應(yīng)的類型來(lái)劃分的，像酸胺縮合，硝化反應(yīng)，還原胺化反應(yīng)等等。做的反應(yīng)多了，大家不一定都記得，或者有的時(shí)候不知道學(xué)習(xí)的重點(diǎn)在哪，因?yàn)榉磻?yīng)類型實(shí)在太多了。小編平時(shí)瀏覽OPRD，OL，JACS，Angew等期刊文獻(xiàn)，總會(huì)發(fā)現(xiàn)一些新穎的合成方法出現(xiàn)。也正是合成化學(xué)的不斷發(fā)展，才能不斷地加速新藥研發(fā)的速度。以前的多步合成，現(xiàn)在可能只需要一步就可以實(shí)現(xiàn)。

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縱觀眾多JMC，BMCL，OPRD等期刊報(bào)道活性分子或上市藥物的合成路線，我們發(fā)現(xiàn)，總有那么一些反應(yīng)出鏡率很高。那么作為一位在公司從事研發(fā)工作的化學(xué)工作者，需要掌握多少基本反應(yīng)類型才能成為一個(gè)合格的Chemist呢？或許Dean G. Brown等人于2016年在J. Med. Chem.期刊發(fā)表的文章可以給我們答案，該文章統(tǒng)計(jì)了并分析了1984年和2014年各種化學(xué)類型出現(xiàn)頻率統(tǒng)計(jì)（1984年和2014年各選125篇來(lái)自J. Med. Chem.的文章）。

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下面我們來(lái)一起看一下反應(yīng)類型20年變化數(shù)據(jù)的具體分析。從下圖可以看出，2014年排名前20名的反應(yīng)類型分別是（1）酰胺鍵形成反應(yīng)，（2）SNAr反應(yīng)，（3）Boc保護(hù)脫保護(hù)反應(yīng)，（4）酯水解反應(yīng)，（5）Suzuki?Miyaura偶聯(lián)，（6）和胺的親電反應(yīng)，（7）雜環(huán)合成反應(yīng)，（8）還原胺化反應(yīng)，（9）脫除芐基反應(yīng)，（10）酚的烷基化，（11）磺胺化反應(yīng)，（12）硝基還原反應(yīng)，（13）重氮化/親核反應(yīng)，（14）酯合成反應(yīng)，（15）醇的氧化，（16）芳基鋰與親電試劑的反應(yīng)，（17）Sonogoshira偶聯(lián)，（18）Wittig反應(yīng)，（19）芳環(huán)鹵代反應(yīng)，（20）Buchwald-Hartwig偶聯(lián)。作者為了研究隨著時(shí)間推移，各種反應(yīng)類型出現(xiàn)頻率的發(fā)展趨勢(shì)，將2014年的數(shù)據(jù)和1984年的數(shù)據(jù)做了對(duì)比，在2014年出現(xiàn)的Top20反應(yīng)中，只有1個(gè)未出現(xiàn)在1984年中，那就是Buchwald-Hartwig偶聯(lián)，我們都知道Buchwald-Hartwig偶聯(lián)工作最早發(fā)表于1994年，不出現(xiàn)這也就不奇怪了。

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接下來(lái)，我們?cè)賮?lái)看看各種反應(yīng)類型用在最后一步的出現(xiàn)頻率排行，從下圖結(jié)果可以看出，1984年2014年排名差別還是比較小的。然而也有一些不同，比如說(shuō)，酚的烷基化在1984年用在最后一步的頻率只有0.1%，而在2014年，該反應(yīng)出現(xiàn)的頻率達(dá)到了6%。還有一些反應(yīng)，在1984年能加入Top20，但在2014年卻進(jìn)不了，如酚的脫甲基反應(yīng)和芳香鹵代反應(yīng)。

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從上面的的兩個(gè)柱狀圖分析，我們可以看出，現(xiàn)在我們用的很多方法，都來(lái)自于早期的“古老”反應(yīng)，然而，我們都知道在最近的幾十年中，合成方法學(xué)取得了極大的發(fā)展，出現(xiàn)了很多新穎的反應(yīng)和試劑。然而，我們不能片面的理解為這些新方法和新試劑沒(méi)有為我們的藥物化學(xué)做出貢獻(xiàn)。就拿酸胺縮合試劑為例，目前用的很多縮合劑都是早期發(fā)現(xiàn)的，如 Py-BOP, 1990;HATU, 1993；像2009年發(fā)展的COMU縮合劑相比于傳統(tǒng)的縮合劑就有很多優(yōu)勢(shì)。有機(jī)硼試劑的發(fā)展也是朝著便利的方向進(jìn)行的。

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此外，一些新方法和新反應(yīng)在藥物化學(xué)類期刊中也是頻繁出現(xiàn)，如RCM，光化學(xué)，點(diǎn)擊化學(xué)等等，這些都體現(xiàn)了化學(xué)的進(jìn)步為藥化的研究帶來(lái)的機(jī)遇。通過(guò)研究對(duì)比，作者發(fā)現(xiàn)有限的反應(yīng)類型統(tǒng)治了藥物研發(fā)的化學(xué)版圖，在1984年最常用的反應(yīng)類型，在2014年應(yīng)用仍然很廣泛。我們期待更多的新穎的化學(xué)方法加入到藥物研發(fā)的洪流中，加快化合物的多樣性和構(gòu)建復(fù)雜結(jié)構(gòu)的能力，造福病患，造福人類。